shootoff          letsplay

События игры происходят в конце сентября 1998 года, спустя два месяца после событий первого Resident Evil, в среднезападном американском городе Раккун—сити. В результате утечки Т—вируса, тайно разрабатываемого фармацевтической корпорацией "Umbrella" с целью производства биооружия, практически все жители города превратились в зомби. Два главных героя, новичок—полицейский Леон Скотт Кеннеди, прибывший в город на свой первый рабочий день и студентка колледжа Клэр Редфилд, приехавшая в Раккун—сити на поиски своего брата Криса (главный герой Resident Evil 1), с которым она не может связаться. Встретившись в наводненном зомби городе, они используют полицейский автомобиль, чтобы добраться до местного полицейского участка, однако попадают в аварию по пути. Обоим удается выжить, после чего они договариваются встретиться в полицейском участке, где планируют найти укрытие от мутировавших жителей города. Разными путями Леон и Клэр добираются до участка. Исследуя участок, они узнают, что большая часть полицейских либо погибла, либо превратилась в зомби, а Крис покинул город, направившись по следам зловещей корпорации "Umbrella" в Европу. Герои выясняют, что пару месяцев назад "Umbrella" уже была замешана в утечке Т—вируса в арклейских горах, но тогда дело "замяли". Помимо зомби Леон и Клэр натыкаются в участке на жутких мутантов — ликеров ("лизунов"), которые проникли в участок из канализации и уничтожили многих полицейских. Не видя более никаких причин оставаться в городе, Леон и Клэр решают разделиться, чтобы отыскать возможных выживших и покинуть город. В ходе поисков путей для эвакуации из города, Клэр встречает в участке маленькую девочку по имени Шерри, которую преследует неизвестное чудовище. Леон встречает на полицейско парковочной площадке некую Аду Вонг, которая ищет своего друга Джона, сотрудника корпорации "Umbrella". 

Из найденных в здании полиции дневников, заметок и писем становится известно, что начальник Леона, шеф полиции города Брайан Айронс, получал взятки от корпорации Umbrella, взамен на которые он помогал корпорации прятать доказательства их незаконной деятельности в области создания биооружия. Он также укрывал от общественности сведения о создании корпорацией новейшего образца биологического оружия— G—вируса, способного вызвать в человеке неконтролируемые мутации. В это время корпорация Umbrella высаживает в полицейском участке новую модель тирана — Т—103 с целью доставить для них образец G—вируса. Тиран начинает преследовать героев. В участке Клэр находит сошедшего с ума Айронса, недавно атакованного тем самым чудовищем, которое преследовало Шерри. Помешанный Айронс пытается застрелить Клэр, но погибает от вживленного мутантом паразита, в последний момент вырвавшегося из груди шефа полиции. Паразит быстро вырастает, но Клэр уничтожает его. Затем Клэр и Шерри бегут из города через канализационные каналы, но в какой—то момент поток воды увлекает Шерри в сточный люк, и Клэр остаётся одна. Тем временем Леон и Ада находят в тюремных камерах журналиста Бена Бертолуччи. Вскоре Бен погибает от рук мутанта, но перед смертью успевает сообщить Леону о коррумпированности шефа полиции и его сговоре с корпорацией "Umbrella", которая несет ответственность за происходящее в городе. Далее Леон и Ада тоже покидают город через систему канализации. Ада находит золотой медальон Шерри, который девочка потеряла, когда убегала от монстра. Затем они встречают женщину средних лет, которая стреляет в Аду, но Леон своим телом прикрывает Аду, получает ранение и теряет сознание. Ада догоняет стрелявшую, которая представляется именем Аннет Биркин, матерью Шерри и супругой Уильяма Биркина, учёного корпорации, создавшего G—вирус, но решившего продать его правительству США. Из—за этого "Umbrella" решила силой захватить образец вируса и послала отряд USS (служба безопасности корпорации) во главе с неким Ханком в лабораторию Биркина. Бойцы USS застрелили Уильяма и похитили образец вируса. Перед самой смертью Биркин вколол себе вирус и превратился в чудовищного монстра, который уничтожил бойцов корпорации, попутно вызвав утечку Т—вируса. А теперь этот монстр преследует Шерри. Аннет видит у Ады медальон своей дочери и пытается его отобрать. Завязывается потасовка, в ходе которой Аннет падает в воду. Ада узнаёт, что внутри медальона хранится образец G—вируса. В это время раненый Леон приходит в себя и, уничтожая обитающих в канализации мутантов, добирается до Ады, после чего снова теряет сознание. Движимая чувствами, Ада оказывает ему медицинскую помощь и приводит его в сознание.

В это время Клэр, также уничтожая мутантов, находит Шерри и обнаруживает, что мутировавший Биркин заразил свою дочь эмбрионом G—вируса, чтобы воспроизвести потомство. Леон с Адой, а Клэр с Шерри параллельно друг с другом пробираются через заброшенную и кишащую зомби фабрику в секретный подземный научно—исследовательский комплекс корпорации расположенный прямо под городом. По пути их атакуют тиран Т—103 и Мутант—Биркин, который в одной из схваток серьёзно ранит Аду. Леон отправляется в глубь лаборатории на поиски лекарств для неё. Его останавливает обезумевшая Аннет, которая открывает Леону всю правду об Аде. Ада — шпионка, которая следит за корпорацией "Umbrella" в пользу некой организации. Ранее Ада заводила отношения с сотрудником корпорации Джоном исключительно для того, чтобы собрать нужную информацию. Её нынешняя цель— похитить образец G—вируса. Аннет собирается застрелить Леона, но в этот момент появляется Тиран, и Аннет вынуждена отступить. В лаборатории Леон встречает множество B.O.W., созданных корпорацией (например, ликеры или растения—мутанты), а также снова оказывается атакован тираном. На помощь Леону приходит Ада, но ей приходится пожертвовать собой ради спасения Леона. Тяжело раненая, Ада признаётся Леону в своих чувствах, после чего он оставляет её неподвижное тело. Запускается механизм самоуничтожения комплекса.

Клэр добирается до лаборатории и, оставив Шерри в безопасном месте, отправляется на поиски вакцины для неё. Девушка вступает в схватку с различными B.O.W. и вскоре встречает Аннет, которая пытается бежать с другим образцом G—вируса. Но её смертельно ранит её мутировавший муж. Перед смертью Аннет успевает рассказать Клэр как приготовить вакцину, которая остановит процесс мутации Шерри. Клэр удается изготовить вакцину, после чего она, Леон и Шерри спускаются к спасительному поезду. В процессе запуска поезда Леона снова атакует тиран, мутировавший во вторую форму, но Леон окончательно уничтожает его при помощи появившейся из тени Ады, которая на самом деле оказалась жива. Ада сбрасывает Леону ракетницу, но тут же исчезает в тени. После уничтожения Тирана героям удается погрузиться на поезд и уехать. Преследующий их Биркин, теперь мутировавший в огромный кусок плоти с зубами, погибает при взрыве спасательного поезда, на котором Клэр, Леон и Шерри наконец выбираются из лаборатории. Раккунский подземный исследовательский комплекс взрывается. Покинув подземелье и оказавшись в безопасности, Клэр и Леон принимают решение уничтожить "Umbrella". Клэр собирается продолжить поиски брата.